A α-galactosidase A é uma hidrolase ácida lisossomal responsável pela degradação da Gb3, um glicoesfingolipídio presente nas membranas celulares. Em condições fisiológicas, essa enzima catalisa a remoção do resíduo terminal de galactose da molécula de Gb3, permitindo sua degradação no interior dos lisossomos.^1,2,8,9 Na doença de Fabry, variantes patogênicas no gene GLA resultam em deficiência ou ausência da atividade da α-galactosidase A, interrompendo a degradação lisossomal da Gb3 e promovendo seu acúmulo progressivo em diversos tipos celulares, particularmente células endoteliais, células musculares lisas vasculares, podócitos, células tubulares renais e cardiomiócitos.^1,9,10 O armazenamento intracelular de Gb3 inicia-se ainda na vida intrauterina em indivíduos com a forma clássica da doença e precede em muitos anos o aparecimento das manifestações clínicas.^1,10

Além do armazenamento lisossomal de Gb3, parte dessa molécula sofre desacilação, originando a globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3), um metabólito solúvel atualmente reconhecido como um dos principais mediadores da fisiopatologia da doença. O lyso-Gb3 encontra-se significativamente elevado na doença de Fabry e exerce importantes efeitos biológicos, estimulando hipertrofia dos cardiomiócitos, ativação de fibroblastos, inflamação, remodelamento vascular e deposição de matriz extracelular, contribuindo diretamente para a progressão da cardiomiopatia.^1-3,11

Evidências recentes demonstram que o dano tecidual na doença de Fabry não decorre exclusivamente do armazenamento lisossomal de glicoesfingolipídios. A interação entre o acúmulo de lyso-Gb3, a ativação de vias inflamatórias, o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial e alterações da autofagia favorece o remodelamento miocárdico progressivo, culminando em hipertrofia ventricular esquerda, fibrose miocárdica, disfunção diastólica, arritmias e insuficiência cardíaca.^1-3,6

A evolução da cardiomiopatia de Fabry ocorre de forma progressiva e pode ser compreendida como uma sequência de eventos iniciada pelo armazenamento intracelular de glicoesfingolipídios, seguida por alterações metabólicas e inflamatórias precoces, remodelamento miocárdico, hipertrofia ventricular esquerda, fibrose e, finalmente, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca. Esse modelo fisiopatológico explica a capacidade dos métodos de imagem cardiovascular de detectar alterações estruturais e funcionais em diferentes estágios da doença, frequentemente antes do aparecimento das manifestações clínicas evidentes.^3,6,7,12

Os sintomas da forma clássica da doença de Fabry geralmente têm início na infância ou adolescência e incluem dor neuropática (acroparestesias), angioqueratomas, hipoidrose, intolerância ao calor, ao frio e ao exercício, além de manifestações gastrointestinais recorrentes.^3,5,9,10 A neuropatia de fibras finas constitui uma das manifestações neurológicas mais características da doença e frequentemente precede o envolvimento de outros órgãos.^10,13 Alterações oftalmológicas, como córnea verticilata, e manifestações otológicas, incluindo perda auditiva neurossensorial, zumbido e vertigem, também são frequentes e podem representar sinais precoces da doença.^10,13

O comprometimento cerebrovascular ocorre de forma precoce e representa importante causa de morbidade. Acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, ataques isquêmicos transitórios e lesões isquêmicas da substância branca, frequentemente identificadas por ressonância magnética cerebral, podem ocorrer décadas antes da população geral, principalmente em homens com a forma clássica da doença.^10,13,14

O envolvimento renal resulta do depósito progressivo de Gb3 em podócitos e células tubulares/vasculares, manifestando-se inicialmente por microalbuminúria e proteinúria, com progressão para doença renal crônica e insuficiência renal terminal quando não tratada.^9,10,13

Embora a doença de Fabry apresente manifestações multissistêmicas, o envolvimento cardíaco constitui atualmente a principal causa de morbidade e mortalidade. O depósito progressivo de Gb3 e os efeitos biológicos do lyso-Gb3 promovem hipertrofia ventricular esquerda, remodelamento miocárdico, fibrose, valvopatias, doença microvascular, distúrbios de condução e arritmias, determinando aumento expressivo do risco de insuficiência cardíaca, morte súbita e eventos cardiovasculares.^{3,6,7,12,15,16}

O depósito progressivo de Gb3 nos cardiomiócitos, no sistema de condução e na microvasculatura promove alterações eletrofisiológicas precoces, frequentemente detectáveis no eletrocardiograma antes do desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda, tornando o eletrocardiograma uma importante ferramenta para o reconhecimento precoce do envolvimento cardíaco na doença de Fabry.^6,17-19

Uma das alterações eletrocardiográficas clássicas da doença é o encurtamento do intervalo PR, medido do início da onda P ao início do complexo QRS. Inicialmente atribuído à presença de vias acessórias, estudos eletrofisiológicos demonstraram que a maioria dos pacientes não apresenta feixes atrioventriculares anômalos, sugerindo que esse achado decorra principalmente do aumento da velocidade de condução pelo nó atrioventricular e de alterações da condução atrial relacionadas ao depósito de glicoesfingolipídios.^18-20

Estudos mais recentes demonstraram que, nas fases iniciais da doença, especialmente na ausência de hipertrofia ventricular esquerda, o aparente encurtamento do intervalo PR resulta predominantemente da redução da duração da onda P, refletindo envolvimento atrial precoce antes do remodelamento ventricular estabelecido.^19,21

À medida que ocorre progressão da cardiomiopatia, desenvolve-se hipertrofia ventricular esquerda, o principal fenótipo cardíaco da doença de Fabry, frequentemente simulando cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica ou cardiopatia hipertensiva. O aumento progressivo da massa ventricular está associado ao incremento da voltagem do complexo QRS e ao aparecimento de critérios eletrocardiográficos para hipertrofia ventricular esquerda, embora sua sensibilidade permaneça limitada.^15,16,21

Nos estágios mais avançados, a infiltração do sistema His-Purkinje e o desenvolvimento de fibrose miocárdica favorecem o alargamento do complexo QRS, bloqueios intraventriculares e distúrbios de condução atrioventricular. Alterações do segmento ST e da onda T refletem distúrbios da repolarização decorrentes da infiltração miocárdica, da fibrose e da disfunção microvascular, estando associadas à progressão do envolvimento cardíaco.^6,17-19

Mesmo na ausência de hipertrofia ventricular esquerda, pacientes com doença de Fabry podem apresentar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc), aumento da dispersão do QT e da dispersão do intervalo Tpeak-Tend, refletindo maior heterogeneidade elétrica ventricular e predisposição ao desenvolvimento de arritmias ventriculares.²¹

Recentemente, Figliozzi et al. desenvolveram um escore eletrocardiográfico composto por quatro parâmetros (índice de Sokolow-Lyon, relação duração da onda P/segmento PR, duração do QRS e intervalo QT), capaz de estimar a probabilidade de redução do T1 nativo na RMC, permitindo identificar precocemente o armazenamento miocárdico de glicoesfingolipídios antes mesmo do desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda.²¹

A ecocardiografia transtorácica constitui o método de imagem de primeira linha para a avaliação cardíaca na doença de Fabry, devido à sua ampla disponibilidade, segurança e capacidade de caracterizar a morfologia, a geometria e a função cardíaca, além de permitir o acompanhamento longitudinal da progressão da cardiomiopatia e da resposta ao tratamento. Entretanto, os parâmetros ecocardiográficos convencionais podem permanecer normais nas fases iniciais, de modo que achados normais não excluem o envolvimento cardíaco subclínico.^3,7,22,23

O espessamento das paredes e o aumento da massa do ventrículo esquerdo constitui a manifestação ecocardiográfica mais característica da cardiomiopatia de Fabry. A hipertrofia ventricular esquerda apresenta mais frequentemente padrão concêntrico, com aumento relativamente uniforme da espessura do septo interventricular e da parede posterior. Entretanto, padrões assimétricos, septais ou apicais também podem ocorrer, especialmente em estágios mais avançados, podendo mimetizar cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica ou cardiopatia hipertensiva.^{7,12,16,22,24}

O aumento da espessura ventricular é geralmente mais precoce e acentuada em homens, embora mulheres também possam apresentar fibrose e envolvimento cardíaco significativo, mesmo sem aumento evidente da espessura.^1,3,6,25

A hipertrofia e a proeminência dos músculos papilares constituem achados morfológicos frequentes e podem contribuir de maneira relevante para o aumento da massa ventricular esquerda. Embora o aumento desproporcional dos músculos papilares tenha sido proposto como possível marcador precoce da cardiomiopatia de Fabry, esse achado não é específico e deve ser interpretado em conjunto com o contexto clínico e os demais parâmetros de imagem.^7,22,23

O aspecto binário do endocárdio foi inicialmente descrito como marcador da doença de Fabry, porém apresenta baixa reprodutibilidade e pouca especificidade, não sendo atualmente recomendado como critério diagnóstico isolado.^7,22,23,26

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo geralmente permanece preservada até estágios avançados, mesmo na presença de hipertrofia significativa. Entretanto, valores normais da fração de ejeção não excluem disfunção miocárdica, uma vez que alterações da função longitudinal, do relaxamento ventricular e da mecânica miocárdica podem preceder a redução da função sistólica global. Com a progressão da fibrose e do remodelamento ventricular, podem ocorrer dilatação da cavidade, redução da fração de ejeção e desenvolvimento de insuficiência cardíaca.^6,7,12,16

Alterações do relaxamento miocárdico podem ser identificadas precocemente na doença de Fabry, particularmente pela redução das velocidades diastólicas do anel mitral ao Doppler tecidual. Com a progressão da cardiomiopatia, o aumento da massa ventricular, a redução da complacência miocárdica e o desenvolvimento de fibrose contribuem para o agravamento da disfunção diastólica, podendo resultar em elevação das pressões de enchimento e aumento do volume do átrio esquerdo. Os parâmetros convencionais do fluxo mitral apresentam sensibilidade limitada para a identificação do envolvimento precoce e devem ser interpretados de forma integrada com as velocidades do anel mitral pelo Doppler tecidual e os parâmetros de deformação miocárdica.^7,12,22,27

A avaliação da função diastólica na doença de Fabry deve integrar parâmetros do fluxo mitral, Doppler tecidual, volume atrial esquerdo e outros marcadores ecocardiográficos. A atualização da ASE de 2025 incorporou novos parâmetros e um algoritmo revisado para a avaliação da função diastólica e a estimativa das pressões de enchimento. Entretanto, são necessários novos estudos para avaliar a aplicabilidade e o desempenho dessas recomendações especificamente em pacientes com doença de Fabry.^28-30

O envolvimento valvar decorre principalmente do espessamento e da infiltração dos folhetos e do aparelho subvalvar, afetando mais frequentemente as valvas mitral e aórtica. Regurgitações valvares leves são relativamente comuns, enquanto lesões hemodinamicamente significativas são incomuns. O ventrículo direito também pode apresentar aumento da espessura parietal e hipertrofia, geralmente associados à maior gravidade da hipertrofia ventricular esquerda e a estágios mais avançados da cardiomiopatia. Apesar dessas alterações estruturais, a função sistólica convencional do ventrículo direito frequentemente permanece preservada.^7,12,16,22

A dilatação da raiz da aorta e da aorta ascendente também foi descrita, particularmente em homens, possivelmente relacionada ao acúmulo de glicoesfingolipídios na parede vascular e ao remodelamento do tecido conjuntivo. Embora geralmente discreta, a avaliação das dimensões da aorta deve integrar o exame ecocardiográfico sistemático dos pacientes com doença de Fabry.^7,22

A ecocardiografia por speckle tracking permite a avaliação quantitativa da deformação miocárdica e pode identificar alterações funcionais subclínicas antes da redução da fração de ejeção e, em alguns pacientes, antes do desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda. Diferentemente do Doppler tecidual, a técnica apresenta menor dependência do ângulo de insonação e possibilita a análise dos componentes longitudinal, circunferencial e radial da deformação ventricular, além da avaliação da função atrial e do ventrículo direito. Estudos pioneiros com Doppler miocárdico demonstraram redução das velocidades e dos índices de deformação em pacientes com doença de Fabry, contribuindo para o reconhecimento do comprometimento funcional precoce.^12,27 Posteriormente, estudos com speckle tracking ampliaram a caracterização da mecânica cardíaca e demonstraram alterações biventriculares e atriais mesmo na presença de função sistólica convencional preservada.^22,31-33

O strain longitudinal global (SLG) avalia o encurtamento miocárdico ao longo do eixo longitudinal do ventrículo esquerdo e constitui o parâmetro de deformação mais estudado na doença de Fabry. Os primeiros estudos com Doppler miocárdico demonstraram comprometimento da função longitudinal apesar da preservação da fração de ejeção, enquanto estudos posteriores por speckle tracking confirmaram redução do SLG e alterações regionais da deformação, inclusive em pacientes sem hipertrofia ventricular esquerda evidente.^{12,22,27,31,34}

A redução do strain longitudinal apresenta distribuição heterogênea e tende a ser mais pronunciada nos segmentos basais, particularmente na parede inferolateral, região caracteristicamente associada ao desenvolvimento de inflamação e fibrose miocárdica. Entretanto, os segmentos apicais não são completamente preservados, diferentemente do padrão de preservação apical relativa frequentemente observado na amiloidose cardíaca. A redução regional do strain pode relacionar-se à presença de LGE e à progressão do dano miocárdico, embora alterações da deformação também possam ocorrer antes da fibrose detectável pela RMC.^22,32,33

O strain radial representa o espessamento miocárdico em direção ao centro da cavidade ventricular durante a sístole. Estudos iniciais com Doppler miocárdico demonstraram redução da deformação radial, inclusive em mulheres com massa ventricular esquerda preservada, enquanto análises posteriores por speckle tracking evidenciaram comprometimento do strain radial antes do desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e independentemente do padrão geométrico ventricular.^27,35

O strain circunferencial representa o encurtamento miocárdico ao redor da circunferência ventricular e reflete predominantemente a mecânica das fibras das camadas médias da parede. Na doença de Fabry, alterações regionais do strain circunferencial e redução do gradiente fisiológico da base para o ápice foram descritas mesmo em pacientes sem hipertrofia ventricular esquerda. Entretanto, os resultados referentes ao strain circunferencial global são menos consistentes, e alguns estudos não demonstraram diferenças significativas em comparação com indivíduos saudáveis.^22,24,36

A análise do strain do átrio esquerdo permite avaliar suas funções de reservatório, conduto e contração e pode identificar comprometimento atrial antes do desenvolvimento de dilatação significativa. Boyd et al. demonstraram aumento do volume atrial e redução da complacência do átrio esquerdo antes do aparecimento da hipertrofia ventricular, fornecendo evidências iniciais de envolvimento atrial precoce na doença de Fabry.³⁷

Posteriormente, Pichette et al. demonstraram, por speckle tracking, comprometimento das três fases da função atrial esquerda e melhora dos parâmetros de deformação após terapia de reposição enzimática, estabelecendo um dos principais marcos da avaliação do strain atrial na doença de Fabry.³⁸ Estudos subsequentes confirmaram a redução do strain atrial e sugeriram que a disfunção do átrio esquerdo pode refletir uma combinação de miopatia atrial intrínseca, disfunção diastólica ventricular e aumento das pressões de enchimento, estando potencialmente associada ao desenvolvimento de fibrilação atrial e a eventos clínicos adversos.^39-42

O speckle tracking permite identificar alterações subclínicas da função sistólica do ventrículo direito que podem não ser reconhecidas pelos parâmetros ecocardiográficos convencionais. Estudos iniciais com Doppler miocárdico não demonstraram redução significativa do strain rate longitudinal do ventrículo direito, possivelmente em razão das características da população estudada e das limitações metodológicas da técnica.¹²

Com o desenvolvimento do speckle tracking, Lillo et al. demonstraram redução do SLG do ventrículo direito e do strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito em pacientes com doença de Fabry e envolvimento cardíaco, enquanto esses parâmetros permaneceram preservados nos pacientes sem evidências de envolvimento cardíaco.⁴³ Estudos posteriores demonstraram associação entre a redução do strain da parede livre do ventrículo direito, maior gravidade do fenótipo cardíaco e ocorrência de eventos cardiovasculares. Entretanto, essa associação não permaneceu independente após o ajuste pelo SLG do ventrículo esquerdo e pelo volume indexado do átrio esquerdo, sugerindo que o comprometimento do ventrículo direito acompanha a gravidade da cardiomiopatia, sem evidência atual de valor prognóstico incremental em relação aos parâmetros do coração esquerdo.^32,33,44

A avaliação do átrio direito constitui uma área mais recente da caracterização ecocardiográfica na doença de Fabry. Lillo et al. demonstraram redução das funções de reservatório e contração do átrio direito, inclusive em pacientes sem hipertrofia ventricular esquerda, sugerindo que o comprometimento atrial direito pode integrar o fenótipo cardíaco precoce da doença.²⁹

O trabalho miocárdico constitui uma abordagem ecocardiográfica não invasiva que integra o strain longitudinal do ventrículo esquerdo à pressão arterial sistólica estimada, por meio da análise das curvas pressão–strain, permitindo avaliar a mecânica ventricular considerando a influência da pós-carga. Na doença de Fabry, estudos recentes demonstraram alterações dos índices globais e regionais de trabalho miocárdico, com diferenças relacionadas à presença de hipertrofia ventricular esquerda e ao estágio do envolvimento cardíaco. A análise regional também evidenciou distribuição heterogênea do trabalho miocárdico, acrescentando informações à avaliação pelo SLG (Figura 1).^45,46 Embora promissor, o trabalho miocárdico ainda necessita de validação em estudos multicêntricos antes de sua incorporação rotineira.

A RMC ocupa papel central na avaliação da cardiomiopatia de Fabry, permitindo a caracterização abrangente da morfologia, dos volumes e da função ventricular, além da avaliação não invasiva da composição tecidual do miocárdio. Sua elevada resolução espacial e capacidade de caracterização multiparamétrica possibilitam a identificação de diferentes componentes do processo patológico, incluindo armazenamento intracelular de glicoesfingolipídios, hipertrofia, inflamação, edema e fibrose, contribuindo para o diagnóstico diferencial, o estadiamento da doença, a estratificação prognóstica e a monitorização terapêutica.^6,7,23,47,48 A manifestação morfológica mais frequente é a hipertrofia ventricular esquerda, geralmente concêntrica, embora padrões assimétricos e outras variantes fenotípicas também possam ocorrer. A RMC constitui o método de referência para a quantificação dos volumes ventriculares, da massa miocárdica e da função biventricular, permitindo a caracterização mais precisa da distribuição da hipertrofia e identificação de alterações estruturais que podem não ser adequadamente reconhecidas pela ecocardiografia.^7,23,25,49

O realce tardio pelo gadolínio (late gadolinium enhancement — LGE) permite a identificação de áreas de expansão do espaço extracelular relacionadas à fibrose miocárdica focal. O padrão clássico da cardiomiopatia de Fabry consiste em LGE mesocárdico ou subepicárdico, predominantemente localizado nos segmentos basal e médio da parede inferolateral, geralmente com preservação do subendocárdio (Figura 2A). Esse padrão foi inicialmente caracterizado por Moon et al. e constitui um importante marcador de doença cardíaca avançada, embora outras distribuições possam ser observadas, especialmente em pacientes com remodelamento miocárdico mais extenso.^7,23,49,50

A base histopatológica do LGE na doença de Fabry foi posteriormente demonstrada por Moon et al. que compararam diretamente as imagens de RMC com a análise macroscópica e histológica do coração. As regiões com LGE apresentaram extensa deposição de colágeno, confirmando que o realce tardio corresponde à fibrose miocárdica focal e não ao armazenamento intracelular de glicoesfingolipídios.⁵¹ No estudo, os segmentos com LGE apresentaram aproximadamente 62% de colágeno, em comparação com 4% nos segmentos sem realce.

A presença e a extensão do LGE estão associadas à progressão da cardiomiopatia, maior risco de arritmias ventriculares e eventos cardiovasculares adversos. A fibrose miocárdica também constitui um importante determinante da resposta ao tratamento, uma vez que pacientes com fibrose estabelecida apresentam menor potencial de regressão da hipertrofia e recuperação funcional após o início da terapia específica, reforçando a importância do diagnóstico e do tratamento antes do desenvolvimento de dano miocárdico irreversível.^7,23,52-54

O mapeamento T1 nativo representou um dos principais avanços na avaliação da cardiomiopatia de Fabry, permitindo a caracterização quantitativa do miocárdio sem a necessidade da administração de contraste (Figura 2B). Diferentemente da maioria das cardiomiopatias associadas à hipertrofia ventricular, nas quais o T1 nativo geralmente está aumentado, a doença de Fabry caracteriza-se tipicamente pela redução dos valores de T1, atribuída ao armazenamento intracelular de glicoesfingolipídios.^23,55-58

Os estudos pioneiros de Sado et al. e Thompson et al. demonstraram que a redução do T1 nativo apresenta elevada capacidade para diferenciar a doença de Fabry de outras causas de hipertrofia ventricular esquerda e pode estar presente mesmo antes do desenvolvimento de hipertrofia ou fibrose detectável. Dessa forma, o T1 nativo constitui um marcador sensível do armazenamento miocárdico precoce e pode permitir a identificação do envolvimento cardíaco em fases subclínicas da doença.^55-57

Entretanto, valores normais de T1 não excluem o envolvimento cardíaco. Em regiões com inflamação, edema e fibrose, particularmente na parede inferolateral, o aumento do conteúdo hídrico e da matriz extracelular pode elevar o T1 e contrabalançar o efeito redutor do armazenamento intracelular, produzindo valores aparentemente normais, fenômeno denominado pseudonormalização do T1. Em estágios avançados, o T1 pode inclusive apresentar valores elevados nas regiões com fibrose extensa.^6,7,23,59,60

Os valores de T1 devem ser interpretados conforme o equipamento, a técnica empregada e os valores de referência locais.^6,23,58

O mapeamento T2 permite a avaliação quantitativa do conteúdo hídrico miocárdico e constitui um marcador não invasivo de edema e inflamação. Na doença de Fabry, valores elevados de T2 são observados predominantemente na parede inferolateral, frequentemente em associação com áreas de LGE, sugerindo a presença de atividade inflamatória crônica sobreposta ao armazenamento de glicoesfingolipídios e à fibrose miocárdica.

A elevação regional do T2 associa-se à presença de LGE, troponina elevada e maior gravidade da cardiomiopatia, devendo ser interpretada em conjunto com os demais parâmetros da RMC.^7,23,59,60

O volume extracelular miocárdico (ECV), calculado a partir dos valores de T1 obtidos antes e após a administração de contraste, em conjunto com o hematócrito, permite estimar a fração do miocárdio ocupada pelo espaço extracelular. Diferentemente do T1 nativo, que na doença de Fabry é tipicamente reduzido em decorrência do armazenamento intracelular de glicoesfingolipídios, o ECV geralmente permanece dentro dos limites da normalidade nas fases iniciais, refletindo a natureza predominantemente intracelular do processo de armazenamento.^55,56,58

Com a progressão da cardiomiopatia e o desenvolvimento de lesão miocárdica, inflamação e fibrose, pode ocorrer expansão do espaço extracelular e aumento regional ou global do ECV. Essas alterações são observadas principalmente nas regiões com LGE, particularmente na parede inferolateral, e podem contribuir para a caracterização da extensão do remodelamento intersticial.^6,23,47,59

O ECV deve ser interpretado em conjunto com T1, T2 e LGE, pois valores normais não excluem envolvimento precoce e podem coexistir com alterações regionais.^6,7,47

A análise da deformação miocárdica por feature tracking na RMC permite quantificar os componentes longitudinal, circunferencial e radial do strain a partir das sequências cine convencionais, sem necessidade de aquisições adicionais. Na doença de Fabry, alterações da deformação miocárdica podem ser identificadas mesmo na presença de fração de ejeção preservada e apresentam associação com a gravidade do envolvimento cardíaco. Zhao et al. demonstraram redução do strain longitudinal e radial do ventrículo esquerdo, com comprometimento progressivo de acordo com o estágio da cardiomiopatia; entretanto, o strain circunferencial apresentou comportamento menos uniforme. Apesar de seu potencial para a caracterização funcional e o acompanhamento da progressão da doença, diferenças entre programas, métodos de análise e valores de referência ainda limitam sua aplicação clínica rotineira, sendo necessários estudos longitudinais para definir seu valor prognóstico e sua utilidade na monitorização terapêutica.^47,48,61